| 索 引 号：563725785/2015-00052 | 主题分类：市场监管、安全生产监管/食品药品监管/业务信息/食品药品安全消费 | |
| 发布机构：郑州市食品药品监督管理局高新分局 | 关 键 词：药品 | |
| 文 号 | 成文日期：2015-12-30 | 发布日期：2015-12-30 |
| 体 裁 | 生效日期 | 废止日期 |
美国警告DPP-4抑制剂类降糖药可引起关节痛
2015年8月28日，美国食品药品管理局（FDA）发布警示信息，称治疗2型糖尿病的药物西格列汀、沙格列汀、利格列汀和阿格列汀可引关节痛，而且可能是重度或致残性的。FDA已要求相关药品说明书中添加关于该风险的警告和注意事项。此类药物亦称为二肽基肽酶-4（dipeptidyl peptidase-4 ，DPP-4）抑制剂。
DPP-4抑制剂用于改善2 型糖尿病患者的血糖控制，一般配合饮食控制和运动，作为单药治疗或与其他降糖药（如二甲双胍）联合治疗。美国FDA在检索了其不良事件报告系统（FAERS）数据库和医学文献后，确定了与使用DPP-4抑制剂相关的重度关节痛病例。患者从开始用药的第一天至用药后数年不等开始出现症状，停药后通常在1个月内关节疼痛症状缓解。重新开始使用相同药物或其他DPP-4抑制剂后，一些患者再次发生重度关节痛。
FDA警告，如果发生重度持续性关节痛，患者不应停用DPP-4抑制剂药物，而应立即联系医疗卫生专业人员。医疗卫生专业人员应考虑DPP-4抑制剂为严重关节痛的可能原因，并视情况嘱患者停药。
（美国FDA网站）
美国加强非甾体类抗炎药物心血管安全性警告
2015年7月9日，美国食品药品管理局（FDA）发布信息称，正在加强阿司匹林以外所有非甾体类抗炎药（NSAIDs）说明书中关于心脏病发作和脑卒中的安全性警告。
使用NSAIDs可引发心脏病发作或脑卒中风险，这两种风险均可导致死亡，相关内容于2005年在处方药说明书的黑框警告以及“警告和注意事项”部分首次进行了说明。自此以后，FDA对NSAIDs的处方药和非处方药的多种新的安全信息进行了审查，包括观察研究、临床试验的大型合并分析以及其他科学文献。2014年2月10-11日关节炎咨询委员会和药物安全与风险管理咨询委员会举行的联合会议，对这些研究也进行了讨论。
FDA对新的安全信息进行了全面审查，并根据审查结果要求更新所有NSAIDs处方药的说明书内容。与NSAID处方药的现行说明书一样，阿司匹林以外的非处方NSAIDs的药品说明已经含有心脏病发作和脑卒中风险的信息。此外，FDA还将要求更新除阿司匹林以外的NSAIDs非处方药的说明书和标签。
FDA建议：NSAIDs的整个用药过程中，患者和医护人员应对心脏相关副作用保持警惕。患者一旦出现胸痛、呼吸短促或呼吸困难、一个部位或身体一侧无力或口齿不清中任何一种症状，应立即就医。
NSAIDs处方药说明书的更新内容包括以下方面：
在使用NSAIDs药品的最初数周内，就存在心脏病发作或脑卒中的风险。使用时间越长，风险越大；剂量越高，风险也越大。
以往认为所有NSAIDs均具有相似风险。然而，最新信息不能表明所有NSAIDs均具有相似的心脏病发作或脑卒中风险；但也不足以证明某种NSAIDs的风险肯定高于或低于其他NSAIDs。
NSAIDs可加大患者的心脏病发作或脑卒中风险，无论患者是否已患心脏病或存在心脏病风险因素。大量研究支持这一结果，但学者对风险加大幅度的估计值则存在差异，具体取决于所研究药物和所使用剂量。
一般而言，对于心脏病患者或存在心脏病风险因素的患者而言，使用NSAIDs后发生心脏病或脑卒中的几率将高于无风险因素的患者，因为前者的基线风险相对较高。
首次心脏病发作之后接受NSAIDs治疗的患者与首次心脏病发作后未接受NSAIDs治疗患者相比，前者更有可能于心脏病发作后一年内死亡。
使用NSAIDs还可导致心力衰竭风险加大。
（美国FDA网站）
加拿大公布2014年对乙酰氨基酚过量和肝损害报告
对乙酰氨基酚在加拿大使用50余年，广泛用于镇痛解热，遵医嘱使用安全有效。尽管对乙酰氨基酚的安全性早已确定，但这种药物依然是加拿大急性肝功能衰竭的主要诱因。在加拿大和其他国家，仍然不断发生与对乙酰氨基酚相关的严重肝损害事件。多年前就已认识到了对乙酰氨基酚对肝脏的影响，过去十年内，加拿大卫生部针对乙酰氨基酚的安全性相关信息，采取了多种应对措施。
2009年，应“制定更严厉标签警告内容，以减少对乙酰氨基酚非故意过量事件”的要求，加拿大卫生部进行了一次初步安全审查。审查结束后，于2009年发布了一份指导文件《对乙酰氨基酚标签标准》，以更新对乙酰氨基酚非处方药的标签。
加拿大卫生部努力减少加拿大用药者的健康风险因素，为此实施了一次更为深入的科学审查，以评估补充证据及加拿大用药现状。《加拿大对乙酰氨基酚过量和肝损害报告（2014）》（下文简称为《对乙酰氨基酚报告》）含有关键性调查结果，并提供了进一步减少加拿大用药者肝损害风险的建议。
一、背景信息
长期以来，对乙酰氨基酚处方药与非处方药一直用于镇痛解热，在加拿大的使用历史可追溯至1961年。市售对乙酰氨基酚包括单方和复方产品，例如感冒咳嗽药或麻醉镇痛药。超过475种不同的对乙酰氨基酚产品被许可上市，其中绝大多数为非处方药。目前，加拿大和其他许多国家的对乙酰氨基酚的最大推荐日剂量为4 g，建议镇痛的最长持续用药时间为5天，解热为3天。
虽然通常认为遵医嘱服用时对乙酰氨基酚是一种安全药物，但是，服用过量的对乙酰氨基酚（即超过标签的规定用量），无论是有意或无意，均可造成严重肝损害，包括急性肝衰竭。一般认为成人剂量超过每天10 g（或每天150 mg/ kg）即可造成肝损害。然而，也有极少数报告表明使用低于最大推荐剂量造成成人肝损害，这种情况多见于已有肝脏疾病的患者。有证据表明使用对乙酰氨基酚所引发的肝损害风险在某些情况下可能会增加，例如酗酒、营养不良、某些肝脏疾病或超过推荐的持续使用时间。
加拿大卫生部采取了许多措施来调查并减少对乙酰氨基酚相关的肝损害风险。加拿大卫生部就对乙酰氨基酚的安全使用问题发布了2个公告：1份于2003年2月发布，另1份于2011年1月发布。此外，于2009年完成了对乙酰氨基酚诱导肝损害的初步安全性审查。加拿大卫生部于2009年11月发布了《对乙酰氨基酚标签标准》，内容包括改进后的警告内容，提示药物过量可能导致严重肝损害以及潜在致死性肝损害，同时还包括依据体重和年龄的儿童用药指南。2009年安全性审查也建议加拿大卫生部设立跨局工作组，以进一步研究对乙酰氨基酚诱发的肝损害风险。这些活动与其他国家的工作方向相一致。
二、目的
这份报告的目的是评估加拿大国内的对乙酰氨基酚相关肝损害风险。考察范围包括发表的科学和医学文献、管理部门文件、加拿大卫生部收到的药品不良反应报告、来自加拿大医院和验尸官办公室的数据、用户信息调查。
三、主要发现
（一）加拿大对乙酰氨基酚使用情况
加拿大每年销售逾40亿份对乙酰氨基酚，其中约15%为处方药。复方产品包括感冒咳嗽药（OTC）以及含麻醉剂的镇痛药，占全部售出对乙酰氨基酚产品的一半以上。
（二）对乙酰氨基酚过量、肝损害和住院
1.对乙酰氨基酚过量
该报告发现，加拿大每年有4000多例对乙酰氨基酚过量导致住院的病例。约1/5病例是由于患者用药无意间超过了推荐剂量。还有一项重要发现，即加拿大非故意过量导致的住院人次呈上升趋势。
青少年和年轻成人是最有可能发生对乙酰氨基酚过量（包括故意过量和非故意过量）的年龄组。报告还发现，与男性相比，对乙酰氨基酚过量在女性中更为常见。处方药中复方制剂（对乙酰氨基酚＋麻醉剂）过量造成的肝损害病例数量相对较多，因其使用时间较长或者可能被误用/滥用。
2.对乙酰氨基酚与肝损害
在很多国家，如加拿大、美国、英国和澳大利亚，对乙酰氨基酚是引发包括急性肝衰竭在内的全部严重肝损害事件的主要诱因。报告指出，加拿大每年发生的250多例对乙酰氨基酚相关严重肝损害病例中，一半以上与非故意过量有关。这意味着非故意过量造成的严重肝损害可能比故意过量造成的严重肝损害更为普遍。多数病例涉及对乙酰氨基酚单方产品或含麻醉剂的复方产品。
另外，加拿大药物警戒委员会收到的对乙酰氨基酚相关肝损害报告的病例中，1/5病例所提及的剂量处于推荐剂量范围内（即低于4g/天，相当于8片加强型对乙酰氨基酚500mg片剂）。许多病例中，患者存在着可识别的对乙酰氨基酚肝损害风险因素，例如酗酒或病毒性肝脏疾病。
四、结论
虽然对乙酰氨基酚是一种安全有效的药物，但若不遵医嘱使用（例如超过推荐剂量或推荐疗程），依然存在着严重肝损害风险。让人们意识到某些药品中存在对乙酰氨基酚并且不按照产品标签使用时对乙酰氨基酚可导致肝损害风险，有助于减少可造成严重肝损害的非故意过量事件。
2014年《对乙酰氨基酚报告》为减少对乙酰氨基酚相关肝损害，特别是非故意过量肝损害，提出了多种参考建议。这些建议包括限制消费者一次可以购买的对乙酰氨基酚总量；降低最大推荐日剂量；降低某些产品中的对乙酰氨基酚含量；减少每份包装中的单位数量；重新评估对乙酰氨基酚和麻醉剂复方产品的作用。此外还专门推荐了加强儿童安全用药的具体措施，例如要求所有儿童液体药品配备准确的给药装置。
五、完成《对乙酰氨基酚报告》后加拿大卫生部采取的行动
2014年7月，加拿大卫生部就《对乙酰氨基酚报告》和建议的风险最小化方案，与包括患者安全组、药剂师、零售药房和行业协会在内的各方利益相关者举行了讨论。此次讨论的成果是，加拿大卫生部和利益相关者代表组成一个指导委员会，共同开发和实施促进对乙酰氨基酚安全使用的教育模式。此次协作促成了关键性教育资讯的开发，于2015年夏季开始，利益相关者将通过各种传播渠道与公众分享这些教育资讯。加拿大卫生部还将使用社交媒体来传播这些关键性讯息，Healthy Canadians Web（健康加拿大人）网站上已经发布了一个网页，告知公众安全使用对乙酰氨基酚。另外，加拿大卫生部发布了一个Next链接，引导读者前往另一个信息更新网页，帮助教育和提醒加拿大人安全使用对乙酰氨基酚。
2014年10月，加拿大卫生部设立了一个内部小组，评估其余方案中哪个最具有可行性，该小组还将针对这些方案征求外部意见。加拿大卫生部对健康系统、政策、监管、国际观点进行了考察，以确定风险最小化方案的可行性。讨论过程中，《对乙酰氨基酚报告》完成后出现的新信息，连同其他国际监管机构所采取的行动（主要为美国FDA），均被纳入了考虑范围。为了反映出这些进展，《对乙酰氨基酚标签标准》在进行修订，以协助教育消费者使用对乙酰氨基酚可能带来的风险。
六、后续步骤
加拿大卫生部正在与其利益相关者合作，对《对乙酰氨基酚报告》中提出的其余风险最小化方案的可行性和预期有效性进行深入分析。正在考虑减少所有含对乙酰氨基酚产品口服和直肠给药剂型的最大推荐日剂量，并减少某些产品的单位剂量。正在考虑改进产品说明书和包装，包括所有出售的儿童液体产品需配备准确的给药辅助装置的要求。《对乙酰氨基酚标签标准》一旦更新，将于2015年夏天在网站上发布，征求利益相关者意见后定稿。
深入分析结束后，计划于2015年秋天与利益相关者进行技术讨论，考虑内部小组所建议的风险最小化方案。此外，加拿大卫生部将继续与利益相关者合作，进一步开发对乙酰氨基酚教育模式。
（加拿大卫生部网站）
澳大利亚更新英夫利西单抗的产品安全信息
2015年8月，澳大利亚健康治疗产品管理局（TGA）发布消息，提示在澳大利亚已经更新了英夫利西单抗的产品说明书信息，增加了关于皮肤癌风险的相关信息，尤其是接受过光疗的银屑病患者使用该产品的皮肤癌风险。
英夫利西单抗是一种可结合人肿瘤坏死因子α（TNFα）的嵌合人-鼠单克隆抗体，在澳大利亚以商品名“类克”销售，用于成人类风湿性关节炎、强直性脊柱炎、银屑病关节炎、银屑病、克罗恩病、难治性造瘘性克罗恩病和溃疡性结肠炎的治疗。当用于治疗成人类风湿性关节炎时，英夫利西单抗需要与甲氨蝶呤联合使用。
产品说明书信息更新
TGA在对接受英夫利西单抗治疗的患者发生非黑色素皮肤癌（NMSC）的澳大利亚和国外的药品不良事件数据进行评估后，于2014年9月更新了英夫利西单抗的产品说明书信息。
产品说明书信息变更内容包括更新了“注意事项”和“不良事件”部分。“注意事项”部分增加“应监测银屑病患者的NMSC，尤其是既往接受过延长光疗的患者”的内容；“不良事件”部分增加“基底细胞癌和鳞状细胞癌，频率未知。”的内容。在更新前的英夫利西单抗产品说明书中包含“黑色素瘤风险（频率“罕见”）和Merkel 细胞癌（频率“非常罕见”）”的提示内容，但不包括“NMSC”的内容。
当用于治疗既往接受过光疗的银屑病患者时，TNFα是发生黑色素瘤和NMSC的一项已知风险。
致医疗卫生专业人员的信息
皮肤癌可能与发病率和死亡率相关。
澳大利亚是全球皮肤癌发病率最高的国家之一。
许多接受英夫利西单抗治疗的患者曾使用过其他免疫抑制剂。
免疫抑制治疗可能会损害免疫系统，从而导致皮肤癌风险增加。
处方医生应监测已接受英夫利西单抗治疗患者的任何新的或变化的皮肤病变，并确保有任何可疑病变的患者接受进一步检查。
（TGA网站）
澳大利亚警告曲马多口服滴剂不适用于12岁以下儿童
澳大利亚医疗产品管理局（TGA）在2015年第4期《药品安全性更新》中提醒医疗卫生人员，曲马多口服滴剂未被批准用于12岁以下儿童，说明书中未提供该年龄组的用药说明。该药尚未确立在儿童中的安全性和疗效。
曲马多是中枢性镇痛药，具有阿片类作用。澳大利亚批准了82种曲马多产品，其中仅一种为曲马多口服滴剂。TGA收到1例两岁儿童接受曲马多口服滴剂治疗后中毒死亡的报告。TGA已调查了该病例，并向医疗卫生人员发出警告：
曲马多口服滴剂是一种批准用于成人和青少年患者的安全的药物，但是考虑到滴剂的浓度（100 mg/mL），该药用于儿童存在过量风险;曲马多口服滴剂说明书中的推荐剂量仅适用于成人和12岁以上的青少年;在12岁以下儿童中使用曲马多口服滴剂为说明书外用药;该药为处方药，应仅适用于治疗获批年龄组患者。
（TGA网站）
澳大利亚限制利培酮用于痴呆患者的适应症
澳大利亚医疗产品管理局（TGA）在2015年第4期《药品安全性更新》中通告了修订利培酮说明书事宜，限制该品种在痴呆患者中适应症及疗程。
利培酮是一种非典型抗精神病药，属于苯异恶唑衍生物。它是一种选择性单胺能受体拮抗剂，对血清素能5-HT2受体、多巴胺D2受体和α1-肾上腺素受体有高度亲和力。
药品生产企业（Janssen-Cilag）向TGA提交的一项临床对照研究结果发现，与接受利培酮治疗的阿尔茨海默型痴呆患者相比，接受利培酮治疗血管性或混合性痴呆症患者脑血管不良事件风险增加。服用利培酮的血管性或混合性痴呆患者中任何脑血管不良事件的比值比为5.26（95％CI 1.18-48.11），在阿尔茨海默痴呆患者中比值比为2.23（95％CI 0.85-6.88）。
自1993年至2015年5月18日，该局收到有关利培酮的的脑血管不良事件报告17例，其中9例病例中，适应症为痴呆或与痴呆相关行为的治疗，2例为原发性精神病，其余6例未报告适应症。在与痴呆治疗相关的9例病例中，1例指出诊断为阿尔茨海默病，而另1例称为额颞痴呆，其他痴呆病例未详细说明痴呆的类型。
在所有非典型抗精神病药的产品信息中，都存在脑血管不良事件风险的描述，但利培酮是适用于治疗痴呆患者行为障碍的唯一药物。
为阐述非阿尔茨海默型痴呆患者中的这种增加的风险，Janssen-Cilag公司更新了利培酮的说明书，删除用于血管性或混合性痴呆患者的适应症。此外，还规定利培酮治疗此适应症的持续时间不应超过12周，并且仅当症状对非药物治疗方法无应答时，才可用于治疗持续性激动或攻击行为。强调使用利培酮治疗阿尔茨海默型痴呆患者应基于每名患者的个体情况，并权衡其获益与风险。
目前利培酮的适应症更新为：
治疗精神分裂症及相关精神病性症状。
短期治疗与双相I型情感障碍相关的急性躁狂症。
治疗（最长治疗为12周）阿尔茨海默型中重度痴呆患者的精神病症状或持续性激动或对非药物治疗方法无应答的攻击行为。
治疗智力低下或智力缺陷儿童（5岁以上）及成人的破坏行为，且这些患者为以破坏行为（如攻击行为、冲动和自我伤害）为主要症状。
治疗与儿童和青少年自闭症相关的行为障碍。
